La résistance au lithium trouve son explication dans nos gènes

Des chercheurs viennent de découvrir que les neurones de certains patients souffrants de troubles bipolaires n’expriment pas un gène particulier : le gène LEF1. Or ces patients sont en majorité ceux ne répondant pas au traitement habituel à base de lithium. Il est donc possible que la résistance au lithium soit d’origine génétique.

Les sels de lithium : traitement de référence du trouble bipolaire

Le trouble bipolaire est une affection psychiatrique caractérisée par une succession d’épisodes dépressifs et maniaques qui affecte environ 2% de la population mondiale. Le lithium (ou sels de lithium) est le traitement, dit, de première intention car les études ont montré qu’il était le plus efficace. C’est un thymorégulateur servant à stabiliser l’humeur. En cas d’échec et donc de résistance au traitement, les traitements de seconde intention associent :

• antiépileptiques ayant une action thymorégulatrice (lamotrigine, valpromide, divalproate de sodium, carbamazépine)
• antipsychotiques (olanzapine, risperidone, aripiprazole, quétiapine)
• et parfois anti-dépresseurs (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine : citalopram, fluoxétine…) toujours associés à un thymorégulateur.

Ces traitements sont en principe des traitements à vie. Il est donc nécessaire de trouver la bonne association de molécules et le bon dosage pour chaque patient.

Résistance au lithium : Deux tiers des patients ne répondent pas au lithium

Il est estimé que près de 70% des patients atteints de troubles bipolaires ne répondent pas au lithium. Cette résistance au lithium les expose à un risque de sautes d’humeur importantes, potentiellement mortelles. Des chercheurs ont ​​découvert que l’explication pouvait se trouver dans les gènes. En effet, les cellules de ces patients expriment peu le gène LEF1.

La protéine LEF1 est le produit de l’expression du gène du même nom. Cette protéine est essentielle à l’action du lithium dans les neurones, ces cellules du cerveau qui, dans le contexte des troubles bipolaires, sont beaucoup trop actifs. Ils sont dits hyperexcitables et le lithium a pour fonction de les rendre moins excitables. Normalement, le lithium permet à la protéine LEF1 de s’associer à une autre protéine appelée bêta-caténine. Cette association va ensuite activer d’autres gènes qui régulent le niveau d’excitation des neurones. En l’absence de LEF1, le lithium ne peut donc pas agir.

LEF1 : une cible thérapeutique et diagnostique

Les équipes scientifiques cherchent désormais un moyen d’augmenter le niveau d’expression de LEF1 dans le cerveau des patients qui n’expriment pas ou peu le gène. En cas de succès, les patients pourraient enfin répondre au traitement par sels de lithium.

De plus, la protéine LEF1 peut également aider les chercheurs à développer un test de dépistage de la réponse ou non au traitement. En effet, à l’heure actuelle, afin de déterminer si un patient répondra ou non au lithium, le médecin doit prescrire le traitement et évaluer au bout de plusieurs mois s’il fonctionne. Les patients résistants ne sont donc pas traités efficacement pendant toute cette durée. Évaluer le taux de LEF1 exprimées chez les patients pourrait ainsi permettre de diagnostiquer rapidement et efficacement la résistance ou non au traitement.

In troubles bipolaires 28/02/2021